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女性が親から受け継ぐある種の遺伝子の型（バリアント）は、本人がどのような種類の乳がんを発症する可能性があるかを示す強力な指標であることが、2024年5月に学術誌「サイエンス」に発表された研究から明らかになった。

　がん細胞を含むすべての細胞の外側には、抗体が結合する「エピトープ」という部位がある。エピトープは、たとえて言うならその店がパン屋なのか、法律事務所なのか、劇場なのかを示す看板のように機能する。目立つエピトープはまるで輝くネオンサインのように、巡回する免疫細胞の注意を引き付ける。

　遺伝子の型は、エピトープの「目につきやすさ」を決定する。そして、今回発表された、数万人の患者のデータを用いた研究によると、目立つエピトープを持ち、免疫系によって見つかったがん細胞は周りに広がりにくいものの、もしそうしたがん細胞が免疫の目を逃れた場合、転移性の活発ながんになる可能性が高かった。

　がん細胞は検出が可能な腫瘍になる前から、悪性化する可能性を示すエピトープを掲げるという。つまり、この結果が示しているのは、がんが致死的になる可能性は非常に早い段階のときに固まるということだと、論文の最終著者で、米スタンフォード大学のがん研究者、データサイエンティストのクリスティーナ・カーティス氏は言う。

　この発見は将来的に、深刻な乳がんを発症するリスクの高い女性たち（つまり、看板を免疫系が見逃す可能性のある女性たち）を見分け、より頻繁に検査を受けたり、新しい治療を受けたりするうえで役立つ可能性がある。

「どの変異が攻撃的な腫瘍の発達を促しているのかを理解できれば、より深刻な症状に苦しむようになる患者を予測する大きな助けになるでしょう」と、米フロリダ大学スクリプス研究所のがん生物学者、ミカリーナ・ヤニシェフスカ氏は述べている。（参考記事：「乳がん遺伝子検査は受けるべき？決断する前に考えたいこと」）
「同じがん」にも実は大きな多様性がある

　長年の間、科学者たちは、致命的ながんはある種の細胞が一歩一歩段階を経て直線的に悪化してゆくと考えてきた。

　だが2015年、カーティス氏は大腸がんのサンプルを用いて、攻撃的で転移性の大腸がんと進行の遅いがんが、発生する最初期の段階から細胞レベルで異なっており、不均一に混在していることを発見した。そして、成長する初期の段階に、多くの多様ながんが生じて広がる「ビッグバン」モデルを提唱した。

がん細胞同士であっても、大きな違いがある例は少なくない。米ダナ・ファーバーがん研究所の分子生物学者コーネリア・ポリヤック氏は、一人の女性が持つ一つの乳がん腫瘍内に、非常に大きな分子的および遺伝子的な多様性があることを発表していた。がん細胞は互いにまったく同じクローンではなく、遺伝子的にも物理的な特性でも非常に多様になり得る。

　これは、ホルモン療法などの治療では、がん細胞を必ずしも根絶できるわけではないことを意味している。一部の細胞は生き残り、より攻撃的で治療法の少ない「トリプルネガティブ乳がん」腫瘍の種となる可能性があると、ポリヤック氏は言う。（参考記事：「乳がんの転移は睡眠中に加速、血中のがん細胞が増え「攻撃的」に」）
がん対免疫、形勢逆転でがんが攻撃的に

　治療しやすい乳がんを発症する女性たちがいる一方、治療が成功したかのように見えた数十年後に再発する女性がいる理由を、遺伝的に受け継がれる免疫の違いからどのように説明できるだろうか。カーティス氏と博士研究員のキャスリーン・フーラハン氏はそこに注目した。

　この種の調査には多くのデータが必要となるため、フーラハン氏らは、がん登録簿をはじめとするさまざまなデータセットから得られた情報をつなぎ合わせた。

　6000件以上の乳がん腫瘍のデータの分析からは、細胞の持つ「生殖細胞系列（ジャームライン）由来」のエピトープの量はさまざまで、がんがどのくらい攻撃的になるかを予測するのに役立つことが示された。生殖細胞系列由来のエピトープは、患者の遺伝子の型によって決まる。

　氏らの発見によると、生殖細胞系列由来の目立つネオンサイン（エピトープ）を多く持つ女性は、免疫が早い段階でがん細胞を見つけて排除し、がんが広がるのを防ぐ傾向が高かった。

　だがしかし、がんがそれでも免疫の監視を逃れた場合、「形勢は逆転します」と、スタンフォード大学のサイトに掲載された記事でフーラハン氏は語っている。そうしたがんは免疫系を出し抜くことを覚え、より攻撃的になる傾向にあり、付近の組織に広がったり、遠く離れた部位に転移したりする場合があるのだ。
乳がん予防の未来

　この研究は、女性をリスクの高いグループと低いグループに分けるうえで役立つ可能性があると、ポリヤック氏は言う。これはがんの予防で重要な要素だ。「目立つがん細胞を免疫が見つけ出す能力が低い女性」を特定して、彼女たちにマンモグラフィーなどの検査をより頻繁に受けてもらうことが可能になる。

「この研究は氷山の一角に過ぎません」と氏は言う。「詳しいことがわかってくるほど、リスクをより正確に予測できるようになります」（参考記事：「乳がんマンモグラフィー、超音波の追加は「根拠不十分」、反発も」）

　カーティス氏によると、今回の結果はがんの発生についての理解を深めるだけでなく、乳がんをはじめとするさまざまながんに対する、より効果的な精密医療を開発するうえでも重要だという。将来的には、特に攻撃的な種類の乳がんを発症するリスクの高い人々の予測と、その治療法の開発に役立つ遺伝子検査を実現したいと氏は考えている。

「現在の検査体制はやや場当たり的です」とカーティス氏は言う。「治療や検査の方法を変えなければ、死亡するリスクの高い女性たちに十分な対応ができているとは言えません。それはわれわれの落ち度なのです」

引用元：
深刻な乳がんを進化させる遺伝子の型があると判明、予防に期待（ナショナルジオグラフィック日本版）